Ditemukan senyawa yang dapat menunda gejala penyakit Machado-Joseph

Penyakit Machado-Joseph adalah penyakit neurologis langka, herediter dan degeneratif, yang memiliki prevalensi signifikan di Portugal, dan masih belum ada obat atau terapi yang efektif.

Sebuah tim peneliti telah mengidentifikasi molekul eksperimental baru yang dapat mengurangi gravitasi dan menunda permulaan ataksia spinocerebellar tipe 3juga dikenal sebagai Penyakit Machado-Joseph.

HAI belajaryang dipimpin oleh peneliti Sandra Macedo Ribeirodari Institut Penelitian dan Inovasi Kesehatan di Universitas Porto (i3S), dan Patricia Macieldari University of Minho (UM), dengan kolaborasi peneliti dari CNC-UC/CiBB di University of Coimbra, baru-baru ini diterbitkan di jurnal Sains Tingkat Lanjut.

Penyakit Machado-Joseph disebabkan oleh perubahan gen yang disebut ATXN3yang menghasilkan protein penting untuk menjaga kesehatan sel, ataxin-3, jelas penulis penelitian di penyataan ya, UC.

Dalam situasi normal, protein ini adalah tersebar ke seluruh seltetapi ketika gen ATXN3 mengalami perluasan di wilayah yang berulang, protein yang dihasilkan mempertahankan pengulangan asam amino tunggal yang lama, yaitu glutamin.

Akumulasi ini membuatnya lebih rentan membentuk gumpalan yang terakumulasi di dalam sel, terutama di area tertentu di otak dan sumsum tulang belakang.

Cluster ini menjadi beracun dan menimbulkan gejala-gejala yang ditimbulkan oleh penyakit tersebut: kesulitan dan kehilangan gerakan, kejang, ketidakseimbangankesulitan berbicara, mengunyah dan menggerakkan mata.

Ini adalah sebuah penyakit neurologis langka, herediter dan degeneratifyang mempunyai prevalensi signifikan di Portugal, dan masih belum ada obat atau terapi yang efektif.

Meskipun tidak ada konsensus mengenai asal usul pasti neurotoksisitas, model seluler dan hewan menunjukkan hal tersebut akumulasi anomali ataksin-3 yang berkontribusi terhadap degenerasi saraf pada penyakit Machado-Joseph. Mencegah pembentukan kelompok racun dalam sel merupakan salah satu strategi yang dikembangkan untuk menemukan terapi penyakit ini.

Dalam karya ini, peneliti mengeksplorasi senyawa yang disebut CLR01yang bertindak sebagai semacam pinset molekuler dan telah digambarkan sebagai penghambat spektrum luas dari akumulasi protein abnormal, sebuah fenomena umum pada beberapa penyakit neurodegeneratif.

Hasilnya, kata Sandra Macedo Ribeiro, “cukup menggembirakan, karena menunjukkan hal tersebut CLR01 tidak hanya berhasil mereduksi terbentuknya cluster dari protein ataksin-3, tetapi juga menghancurkannyamenawarkan harapan untuk pengobatan di masa depan.”

Menurut peneliti i3S, “hal yang paling menarik dari penelitian ini adalah penemuan situs di mana senyawa CLR01 berikatan dengan ataxin-3. Situs pengikatan baru ini terletak di wilayah protein yang sangat jauh dari wilayah yang terlibat dalam pembentukan cluster”, jelasnya.

Para ilmuwan menemukan bahwa CLR01 “berfungsi seperti kunci yang cocok dengan lokasi yang jauh ini, seolah-olah itu adalah kunci tersembunyi.”

Apa yang terjadi selanjutnya, jelas Sandra Macedo Ribeiro, “bukanlah penutupan pintu utama secara langsung, dalam hal ini tempat yang terlibat dalam pembentukan gugusan racun, melainkan aktivasi serangkaian tuas yang bergerak di sepanjang struktur protein dan mampu mengubah bentuk pintu utama, menyebabkannya menutup sehingga mengurangi akumulasi protein yang berlebihan.”

“Pendeknya, CLR01 menyala seperti kunci di kunci jarak jauh dan mengendalikan pintu utama dari jarak jauh, tanpa pernah menyentuhnya secara langsung”, pungkas peneliti.

Bekerja sama dengan tim dari CNC-UC/CiBB dan UM, efek menguntungkan CLR01 dapat diamati pada model seluler dan hewan yang meniru penyakit Machado-Joseph.

Peneliti CNC-UC/CiBB dan profesor di Departemen Ilmu Hayati di Fakultas Sains dan Teknologi UC, Ana Luisa Carvalhomenyoroti “itu efek unik dari CLR01 dalam membalikkan disfungsi neuron pada model seluler penyakit langka ini.”

Menurut peneliti Patricia Macieldari UM, selain percobaan yang dilakukan dengan sel, tim juga melakukan penelitian terhadap cacing C. elegans yang meniru penyakit Machado-Joseph dan menemukan bahwa “setelah pemberian senyawa ini, penggerak hewan membaik“.

Demikian pula, dengan menggunakan model tikus dengan mutasi untuk penyakit yang sama, “kami menunjukkan bahwa aplikasi senyawa CLR01 subkutan pada hewan pra-gejala secara signifikan memperlambat timbulnya gejala dan tingkat keparahannya”, tambah peneliti.

Kesimpulannya, kata Sandra Macedo Ribeiro, “dengan mengikat area target baru dari protein ataxin-3, senyawa tersebut CLR01 mengurangi kecenderungan protein ini untuk membentuk endapan berbahaya, tanpa mengurangi fungsi normalnya dalam sel-sel sistem saraf dan dengan demikian muncul, untuk pertama kalinya, dengan potensi yang kuat untuk pengembangan terapi baru untuk penyakit Machado-Joseph di masa depan”.

Hasil ini, kata ilmuwan i3S, “membuka jalan bagi pengembangan terapi baru yang ditargetkan ke situs protein baru yang mampu menghentikan perkembangan penyakit, menggunakan pendekatan yang mencegah pembentukan kelompok di sel-sel otak.”

Meski masih jauh dari tahap pengujian pada manusia, para peneliti menilai penemuan ini mewakili kemajuan yang signifikan dalam mencari pengobatan yang efektif untuk penyakit Machado-Joseph.